Mi è stato chiesto di partecipare ad un corso/convegno di ginecologia con una relazione sulla TOS (Terapia Ormonale Sostitutiva) con ormoni bioidentici. Che si terrà domani.
Dall'inizio della stesura della presentazione di questo corso continuavo a pensare: "Ma chi sono io per dire ad una platea di ginecologi come fare la TOS?"
E così, un po' per questo, e molto di più perchè sono inguaribilmente pignola, sono andata alle basi della biochimica e della biologia molecolare degli estrogeni e del progesterone, cosa che è sicuramente più nelle mie corde e più adeguata al ruolo che oggi occupo (medico workinprogress si, ma non ancora medico).
E allora ecco, mi sono trovata di fronte ad un punto ancora, a mia conoscenza inesplorato. In letteratura, per quanto possa avere letto finora, nessuno ha messo in relazione le differenze tra estrogeni e progesterone endogeni e di sintesi e il diverso (molto diverso, fino ad avere effetti diametralmente opposti) effetto da loro "scatenato".
Infatti estrogeni di sintesi e progestinci hanno un'emivita fino a 300 volte maggiore rispetto alle loro controparti endogene e, almeno per gli estrogeni, anche l'affinità ai recettori nucleari è fino a 300 volte maggiore.
In cosa si traduce tutto ciò?
Il legame ai recettori di membrana innesca un pathway che promuove la proliferazione cellulare e, al contempo, inibisce l'apoptosi delle cellule che "hanno perso la ragione", quelle che, per esempio, hanno accumulato mutazioni e dovrebbero perciò essere eliminate. La maggiore, enorme differenza in emivita delle molecole di sintesi (anche più di 24 ore rispetto ai 5 minuti delle molecole endogene) fa sì che questi pathways siano costantemente attivati (segnalazione di membrana tramite attivazione di MAPK e AKT).
In più la cascata di chinasi che si attiva permette la fosforilazione dei recettori nucleari che possono legarsi, anche da soli, senza estrogeno o progesterone, al DNA e promuovere la trascrizione di geni non canonicamente promossi da questo tipo di recettori.
Andiamo ora ad esaminare il ruolo classico dei recettori nucleari.
Una volta che l'ormone steroideo si lega ad essi, si ha la loro dimerizzazione. Come dimero, essi si legano al DNA su sequenze ad alta affinità e formano un complesso con altre proteine. Tra le prime proteine ad associarsi vi sono acetilasi istoniche che provvedono a rendere meno forte il legame del DNA agli istoni, facendo quindi in modo di rendere accessibile al macchianrio di traduzione le sequenze dei geni in prossimità delle ERE e delle ERP.
La costante presenza di estrogeni e progestinici ad alta emivita fa in modo che questi recettori siano sempre attivati e il fatto che essi abbiano una maggiore affinità rende il loro legame, e il complesso che si forma sul DNA, ancora più forte.
Ciò significa che la marcatura epigenetica, ciò che rende il DNA accessibile o meno al macchinario di traduzione, venga completamente stravolta. Pochi studi hanno indagato sulla differenziale metilazione del DNA e sulla trascrizione genica tempo dipendente, ma tutti mostrano dati in linea con questa seconda parte della mia ipotesi.
In conclusione, la mia originale ipotesi si fonda su un background di dati provenienti da studi iniziati più di cinquanta anni fa. Ma saranno necessari studi sul trascrittoma e sull'epigenetica che possano provare inconfutabilmente che l'esposizione a molecole considerate finora simili conduce ad effetti molto differenti e soprattutto ad un differente impatto sulla salute delle donne.
Dall'inizio della stesura della presentazione di questo corso continuavo a pensare: "Ma chi sono io per dire ad una platea di ginecologi come fare la TOS?"
E così, un po' per questo, e molto di più perchè sono inguaribilmente pignola, sono andata alle basi della biochimica e della biologia molecolare degli estrogeni e del progesterone, cosa che è sicuramente più nelle mie corde e più adeguata al ruolo che oggi occupo (medico workinprogress si, ma non ancora medico).
E allora ecco, mi sono trovata di fronte ad un punto ancora, a mia conoscenza inesplorato. In letteratura, per quanto possa avere letto finora, nessuno ha messo in relazione le differenze tra estrogeni e progesterone endogeni e di sintesi e il diverso (molto diverso, fino ad avere effetti diametralmente opposti) effetto da loro "scatenato".
Infatti estrogeni di sintesi e progestinci hanno un'emivita fino a 300 volte maggiore rispetto alle loro controparti endogene e, almeno per gli estrogeni, anche l'affinità ai recettori nucleari è fino a 300 volte maggiore.
In cosa si traduce tutto ciò?
Il legame ai recettori di membrana innesca un pathway che promuove la proliferazione cellulare e, al contempo, inibisce l'apoptosi delle cellule che "hanno perso la ragione", quelle che, per esempio, hanno accumulato mutazioni e dovrebbero perciò essere eliminate. La maggiore, enorme differenza in emivita delle molecole di sintesi (anche più di 24 ore rispetto ai 5 minuti delle molecole endogene) fa sì che questi pathways siano costantemente attivati (segnalazione di membrana tramite attivazione di MAPK e AKT).
In più la cascata di chinasi che si attiva permette la fosforilazione dei recettori nucleari che possono legarsi, anche da soli, senza estrogeno o progesterone, al DNA e promuovere la trascrizione di geni non canonicamente promossi da questo tipo di recettori.
Andiamo ora ad esaminare il ruolo classico dei recettori nucleari.
Una volta che l'ormone steroideo si lega ad essi, si ha la loro dimerizzazione. Come dimero, essi si legano al DNA su sequenze ad alta affinità e formano un complesso con altre proteine. Tra le prime proteine ad associarsi vi sono acetilasi istoniche che provvedono a rendere meno forte il legame del DNA agli istoni, facendo quindi in modo di rendere accessibile al macchianrio di traduzione le sequenze dei geni in prossimità delle ERE e delle ERP.
La costante presenza di estrogeni e progestinici ad alta emivita fa in modo che questi recettori siano sempre attivati e il fatto che essi abbiano una maggiore affinità rende il loro legame, e il complesso che si forma sul DNA, ancora più forte.
Ciò significa che la marcatura epigenetica, ciò che rende il DNA accessibile o meno al macchinario di traduzione, venga completamente stravolta. Pochi studi hanno indagato sulla differenziale metilazione del DNA e sulla trascrizione genica tempo dipendente, ma tutti mostrano dati in linea con questa seconda parte della mia ipotesi.
In conclusione, la mia originale ipotesi si fonda su un background di dati provenienti da studi iniziati più di cinquanta anni fa. Ma saranno necessari studi sul trascrittoma e sull'epigenetica che possano provare inconfutabilmente che l'esposizione a molecole considerate finora simili conduce ad effetti molto differenti e soprattutto ad un differente impatto sulla salute delle donne.
